Les avancées sur le mécanisme de la SLA

Les avancées récentes sont non seulement importantes mais directement reliées entre-elles pour, d’une part, donner une explication du processus d’évolution de la maladie et, d’autre part, pour espérer traiter les malades et potentiellement les sujets porteurs de mutations géniques encore asymptomatiques.

 

Une maladie qui diffuse

Le point initial, et probablement essentiel, qui est à l’origine des découvertes récentes, nous vient directement des malades et de l’analyse de l’évolution de la SLA. Depuis longtemps les neurologues ont remarqué que la SLA débute en un endroit du corps et qu’ensuite elle diffuse. Les médecins disent qu’elle diffuse « en tâche d’huile » comme si un processus pathogène se transmettait de cellule à cellule, telle une tache d’huile sur un tissu ou une table, qui va s’étaler progressivement. Ceci a été bien confirmé par l’étude de la moelle épinière des malades décédés de la SLA. Chez ces patients, dans la zone de la moelle correspondant au site de début, par exemple la moelle cervicale pour ceux qui débutent par la main, on constate qu’il n’y a presque plus de motoneurones. Puis, à mesure que l’on analyse le nombre de neurones à distance de cette zone, celui augmente progressivement pour atteindre un maximum au point le plus éloigné, par exemple au niveau lombaire pour un patient qui a débuté en cervical. Pour expliquer cette diffusion de proche en proche, il a été envisagé depuis assez longtemps que notre immunité s’activait au contact des neurones malades et ensuite les détruisait puis que les cellules immunes migraient jusqu’aux neurones voisins pour les détruire à leur tour. D’autres ont pensé que les neurones qui mouraient produisaient une protéine de mort cellulaire, dite protéine suicide, qui serait libérée par les cellules nerveuses, soit avant soit du fait de leur mort. Elle serait ainsi captée par les cellules avoisinantes d’où diffusion progressive.

Une protéine de type prion

Une maladie se comporte de la sorte, c’est la maladie de Creutzfeldt-Jakob, dont une variante a été mieux connue avec l’affaire de la « vache folle ». Les malades, pour des raisons le plus souvent inconnues, vont fabriquer une protéine que l’on a appelé prion qui est une forme transformée d’une protéine originelle appelée prp. Le prion, que l’on appelle prp-sc, a acquis la propriété de transformer les autres protéines prp en prp-sc. Ce processus a une certaine lenteur mais aboutit à tuer le neurone, ou une autre cellule nerveuse, qui, en mourant, libère les prp-sc qu’il contient. Ces dernières, à la suite vont être intégrées par plusieurs autres cellules induisant une propagation du processus qui devient exponentiel. Au bout de plusieurs années, une grande partie des cellules nerveuses a disparu et les signes cliniques apparaissent et le patient décède en un à deux ans environ. Si l’on prend du cerveau d’un patient qui a une maladie de Creutzfeldt-Jakob et qu’on l’administre à un animal, celui-ci devient malade, montrant le caractère potentiellement « infectant » de la prp-sc. C’est ce processus qui est à l’origine du scandale dit de « l’hormone de croissance » où un médicament, l’hormone de croissance, a été purifiée à partir de cerveaux de patients que l’on savait ou ne savait pas, porteur de la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Les enfants qui ont reçu des injections de cette hormone de croissance ont développé quelques années plus tard la maladie.

Le modèle biologique de la maladie à prion correspond bien à celui évoqué pour la SLA, c’est-à-dire le modèle de diffusion progressive que l’on appelle « de type prion », ou prion-like en anglais. Pour la SLA, la protéine qui se « prionise » est la SOD1.

La SOD1 prionisée

La SOD1 est la protéine la plus fabriquée par le motoneurone et correspond à près de 25% des protéines qu’il produit. Pour des raisons qui restent inconnues une protéine SOD1 change de forme. Habituellement SOD1 est repliée sur elle-même, un peu comme une pelote de laine. Dans la SLA elle devient fibrillaire, c’est-à-dire en forme de bâtonnet, on dit que la SOD1 est mal repliée (misfolded en anglais). Grâce à cette nouvelle conformation en bâtonnet, la SOD1 misfoldée peut ainsi transformer les autres SOD1 normales, en bâtonnets. Ces molécules perdent le rôle normal de la SOD1, qui sert en particulier à réguler les processus d’oxydation cellulaire. La SOD1 misfoldée étant anormale, elle est reconnue comme telle et est évacuée ou recyclée par la cellule. Mais comme il y en a de plus en plus, le système d’élimination des déchets dont dispose la cellule, que l’on appelle le réticulum, s’engorge et à terme la cellule meurt. Ainsi, la SOD1 misfoldée se propage-t-elle aux autres cellules environnantes. Des expériences ont montré que ce processus est accéléré fortement s’il y a mutation du gène SOD1, comme dans certaines formes familiales. Toutefois il est également décrit dans les formes non génétiques de SLA, bien plus nombreuses.

D’autres chercheurs ont mis en évidence que si l’on prélève un peu de cerveau d’une souris malade (souris dite transgénique à laquelle par manipulation génétique on a transmis une forme génétique de SLA) et qu’on injecte le broyat de ce cerveau à une souris saine alors celle-ci devient malade. Il n’est cependant pas nécessaire que la cellule meure pour que la protéine se propage car celle-ci elle peut aussi être éliminée par les endosomes. Ce sont des vésicules que la cellule évacue régulièrement et qui servent initialement à la communication entre les cellules. Quand cette cellule est engorgée, elle compense en éliminant la SOD1 misfoldée via ces vésicules. Pour être éliminée une protéine est prise en charge par des chaperonnes, un peu comme un éboueur amène les poubelles à la déchèterie. Ces protéines chaperonnes ont une efficacité qui diminue avec l’âge et c’est peut-être pour cela que le risque de SLA augmente avec l’âge. De la même façon chaque individu n’a pas des chaperonnes (ou des capacités de réparation) équivalentes celles d’un autre individu, et c’est probablement pour cela que la maladie se propage à des vitesses bien différentes entre les personnes, puisque l’on sait que la vitesse évolutive de la SLA, le pronostic vital des malades après leurs premiers symptômes, peut aller de quelques mois à plus de 40 ans.

Connaître le processus pour mieux traiter

Ces avancées sur notre connaissance du processus de mort cellulaire, même si nous ne connaissons pas les raisons exactes pour lesquelles une SOD1 se misfolde (sauf pour les formes héréditaires), ouvrent des possibilités thérapeutiques potentiellement majeures. En effet, on sait qu’une protéine (ici la SOD1) est produite à partir du gène codant pour celle-ci (le gène SOD1 dans notre cas). En théorie donc si l’on bloque l’expression d’un gène, alors on bloque la production d’une protéine. Comme on peut ainsi empêcher que SOD1 normale ne soit produite, il ne peut donc plus y avoir de nouvelle SOD1 misfoldée. On tarit la source du mal, celui-ci ne peut donc plus advenir. Le gène SOD1 peut être supprimé d’un organisme sans que cela n’engendre de désordre majeur, ne faisant donc pas craindre a priori de conséquences cliniques néfastes. La stratégie de blocage du gène SOD1 est prometteuse non seulement pour traiter les patients, mais aussi pour prévenir la maladie chez ceux qui ont une mutation du gène et qui ne sont pas encore malades. Il existe d’ores et déjà de nombreuses manières de bloquer un gène. L’idée la plus simple est d’utiliser un fragment d’ADN qui bloque le décodage de l’ADN normal, c’est un oligonucléotide anti sens, on dit oligo, pour faire simple. Le problème est que l’oligo doit être administré directement dans le système nerveux car par voie intraveineuse il ne diffuse pas dans le cerveau. Par voie orale, il est détruit dans l’estomac. La méthode la plus simple est l’injection par ponction lombaire qui permet sa diffusion dans le système nerveux. Cette approche thérapeutique est le principe de la première étude, publiée en 2014, qui a permis de montrer que cette approche était bien tolérée. Une autre étude du même genre mais avec un oligo plus efficace a débuté en Europe et en Amérique du Nord en 2016. L’étude en France, refusée par l’ANSM, agence du médicament, en 2016, devrai débuter dans l’année.

Mais d’autres voies sont explorées et sont semble-t-il plus prometteuses. Ainsi plusieurs équipes ont développé des virus qui sont capables d’infecter le système nerveux très efficacement. Ces virus sont modifiés, de façon à ne pas provoquer la mort des cellules cibles. On sait que quand un virus infecte une cellule il peut alors profiter de la machinerie cellulaire de l’hôte pour fabriquer ses propres protéines. L’idée est simplement de mettre le bloqueur de SOD1 dans le génome viral pour que, une fois dans la cellule, ce bloqueur s’exprime et fasse son œuvre. En pratique, ces virus, appelés AAV, dont deux variantes ont fait l’objet de travaux récents, AAV9 et AAV10, peuvent s’injecter par voie intraveineuse et en quelques heures ou jours, ils s’expriment dans la plupart des cellules nerveuses et font leurs bons offices.

Les AAV pour traiter les maladies du motoneurone

Déjà, des études chez l’homme ont porté leurs fruits. Dans les maladies du motoneurone de l’enfant les premiers résultats ont été présentés en congrès. Ces maladies, les amyotrophies spinales infantiles, sont très graves et tuent le nouveau-né en quelques semaines ou mois. Elles sont héréditaires dans tous les cas et dues à la perte d’un gène, SMN1, qui joue un rôle déterminant dans le fonctionnement de la cellule nerveuse. La thérapie, commencée en 2013, a simplement consisté à mettre le gène SMN1 dans l’AAV9 et à injecter les virus par voie intraveineuse. Après près 3 ans d’étude, si l’on en croit les scientifiques américains, aucun enfant n’est mort et la plupart sont en train de voir leur motricité s’améliorer. De plus, il semble que tous les enfants traités aient bien toléré la procédure. Si ces éléments sont confirmés officiellement, dans la littérature scientifique, ce sera alors une réelle révolution dans la thérapie génique.

Pour la SLA, les études chez les souris ont été faites avec AAV9, aux USA, et avec AAV10 à Paris. Ces études montrent une efficacité à ce jour jamais atteinte : les souris injectées peu après la naissance ne deviennent pas malades (étude avec AAV9) ou ont une maladie beaucoup plus tardive et bien plus longue (étude avec AA10). Les souris injectées après qu’elles aient débuté la maladie ont vu leur pronostic amélioré de façon importante. Déjà des programmes thérapeutiques utilisant les AAV, dans la SLA, sont en cours de constitution aux USA. En France, rien de concret n’est encore annoncé. Mais des deux côtés de l’Atlantique, il faudra aussi convaincre les autorités sanitaires qui sont très frileuses vis-à-vis de la thérapie génique. Ceci est dû à certains chercheurs peu précautionneux qui, au début des années 2000, ont fait des expérimentations un peu hasardeuses qui ont entraîné la mort de patients qui avaient par ailleurs des affections non mortelles. Mais les choses sont désormais à portée de main et l’on peut penser que d’ici 5 ans nous saurons si cette stratégie est efficace ou pas dans la SLA.

SOD1 n’est pas seule, les malades non plus

Les approches thérapeutiques prometteuses ne se résument pas à SOD1, bien que celle-ci soit potentiellement applicable à une grande partie des patients puisque concernant non seulement les formes familiales liées aux mutations du gène SOD1 mais aussi fort probablement les formes sporadiques. En fait, la mutation la plus fréquente des formes familiales est C9ORF72, qui est impliquée dans au moins 40% des formes familiales (contre 15% dans le cas de SOD1). Il y a donc un nombre non négligeable de cas et la thérapie par oligos ou par virus AAV va concerner les patients porteurs de ces mutations aussi. L’étude avec les oligos anti C9ORF72 sera « normalement » mise en place en 2017 et une étude avec les virus AAV9 dédiée à C9ORF72 est déjà envisagée. De plus, d’autres stratégies équivalentes à AAV en termes d’efficacité potentielle, sont aussi planifiées. Enfin, de façon plus prospective, toutes ces études prévues et novatrices dans la SLA, si elles portent leurs fruits et rassurent quant à leur innocuité, seront suivies d’essais sur les porteurs de mutation qui sont encore non symptomatiques et le nombre de personnes dans ce cas, en particulier pour C9ORF72, est assez conséquent. Avec AAV9 et 10, traiter la souris avant qu’elle ne soit malade empêchant la maladie (pour AAV9 au moins), nous permet d’espérer que traiter des sujets dès l’âge de 20 à 30 ans puisse permettre d’éviter de déclencher la SLA. D’autres études sur les protéines impliquées dans la SLA telles que TDP43 et FUS par exemple ne tarderont probablement pas.

Des questions encore sans réponse

Concernant le misfolding de SOD1, il faut se méfier des modes en science. Ce phénomène fait trop souvent que tous s’engouffrent dans une brèche ouverte pour s’apercevoir quelques années après que la théorie n’était pas si solide que cela. Prudence donc, mais les preuves sont larges et non limitées à la SLA, c’est cet aspect entre autres, qui permet d’y croire fortement. Il nous faudra toutefois savoir quel est le mécanisme du misfolding de SOD1. Qu’est-ce qui l’engendre ou le facilite ? Un polluant, un pesticide, une activité physique exagérée, un médicament, un aliment ? Mieux connaître ce mécanisme permettrait peut-être de mieux le prévenir voire de l’inverser.

Pour la thérapeutique, il est certain qu’à l’heure actuelle, même si les avancées sont importantes, tout n’est pas réglé à la fois au plan administratif et au plan scientifique. En particulier, en dehors de s’assurer, et c’est le minimum, que ces thérapies nouvelles sont inoffensives, il faudra aussi savoir quelle modalité thérapeutique est la meilleure. En particulier, si une injection intra veineuse permet d’exprimer un gène dans les cellules nerveuses, toutes ne seront pas infectées. Ceci induira-t-il une efficacité partielle et donc insatisfaisante ? Après une injection de virus AAV il y aura expression du gène expérimental, mais pour combien de temps ? De même pour les injections d’oligo par ponction lombaire. A quel point, sur les sujets déjà malades, le traitement sera-t-il, s’il l’est, efficace ? La souris et l’homme sont en effet bien différents. Quel type de patient pourra bénéficier de ces approches ? En particulier les sujets déjà très handicapés pourront-ils avoir une réponse thérapeutique suffisante. Si les espoirs sont grands, des questions sont donc encore à poser et à résoudre.

En conclusion

On peut dire que les avancées actuelles sur le mécanisme de propagation de la maladie sont importantes, si importantes qu’elles ont ouvert de nouvelles voies thérapeutiques. Bien sûr ce n’est pas pour demain, et c’est toujours un crève-cœur pour les patients qui souffrent de cette maladie parfois si rapide, mais il semble possible de dire ou de penser que c’est pour bientôt. Il sera important que les pouvoirs publics soient réellement aidants et non bloquants dans ce domaine car pour un patient SLA il y a toujours urgence.

Source : Les avancées sur le mécanisme de la SLA

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