SLA : des neurones malades tentent de s’adapter en vain

Des mécanismes métaboliques permettant à certains neurones de résister temporairement au dépérissement associé à la sclérose latérale amyotrophique (SLA) en changeant de « régime » ont été identifiés par des chercheurs français.

Un texte d’Alain LabelleLes personnes atteintes de SLA (aussi connue sous les noms de maladie de Charcot ou de Lou Gehrig) perdent progressivement l’usage de leurs muscles à la suite de la mort des motoneurones qui les innervent.

Ces neurones sont en quelque sorte la voie de sortie du système nerveux central. Ils se trouvent dans le tronc cérébral du système nerveux central et permettent les actions motrices.

Selon Rodrigue Rossignol et ses collègues de l’Université de Bordeaux, les mécanismes qu’ils ont observés expliquent certaines caractéristiques paradoxales de cette maladie et ouvrent de nouvelles pistes de recherche thérapeutiques.

Les motoneurones en question

La SLA est une maladie neurodégénérative grave qui se manifeste par une paralysie progressive des muscles résultant de la mort des motoneurones qui transmettent normalement les influx nerveux du cerveau à la moelle épinière et de cette dernière aux muscles.

Le plus souvent, c’est l’atteinte des muscles respiratoires qui cause le décès d’une personne touchée par la SLA.

Des mécanismes méconnus

La mécanique physiopathologique qui cause et entretient la dégénérescence neuronale reste méconnue à ce jour. L’étude d’une forme génétique de la SLA, liée à la mutation du gène SOD1, a néanmoins permis de la cerner davantage en identifiant une protéine synthétisée à partir de ce gène muté qui ne se replierait pas correctement. Elle s’agglutinerait plutôt aux mitochondries, des structures qui font office de centrales énergétiques des cellules, entraînant leur dysfonctionnement dès le stade embryonnaire.

Les mitochondries en observation

L’équipe française a combiné l’étude du fonctionnement de la mitochondrie et l’analyse générale des voies métaboliques afin de mieux cerner les fonctions impliquées dans cette maladie.

« L’idée qui sous-tend cette approche exploratoire est que, si des altérations se retrouvent dans les deux modèles, elles pourraient correspondre à des mécanismes centraux dans la maladie. », explique M. Rossignol

Cette approche a permis de mieux cerner les mécanismes biochimiques impliqués dans la SLA. Elle a permis de montrer que la structure des mitochondries est anormale dans les motoneurones de souris SOD1 et que cette anomalie s’accompagne d’une réduction de l’efficacité énergétique. Ainsi, la quantité d’énergie produite par ces cellules diminue pour une même consommation d’oxygène.

Cette situation augmente la demande énergétique des motoneurones, qui mettent sur pied de nouvelles stratégies bioénergétiques de survie.

Retarder la mort des motoneurones

En fait, en analysant de plus près les motoneurones de souris SOD1, les chercheurs ont montré que ces cellules augmentent très fortement leur production d’énergie à partir des acides gras.

Cette voie métabolique est plus efficace que celle qui utilise le glucose (sucre).

L’oxydation des acides gras prend alors un rôle de premier plan pour maintenir les motoneurones en vie. En outre, si ce processus est bloqué, les motoneurones meurent, tandis que cette action n’a que peu d’effet sur les motoneurones sains.

L’envers de la médaille

Ce mode de production d’énergie conduit à la synthèse de substances, les corps cétoniques, qui sont toutefois toxiques pour la cellule lorsqu’ils s’y trouvent en trop grande quantité.

Encore une fois, les motoneurones tentent de s’adapter en inhibant la voie de production des corps cétoniques au profit d’une voie alternative, conduisant à la synthèse de cholestérol.

L’interprétation du chercheur semble confirmée par des études récentes qui ont montré la présence de dépôts de cholestérol au niveau des motoneurones des personnes atteintes.

En outre, elle permet d’expliquer pourquoi l’hypermétabolisme observé chez certains patients est associé (paradoxalement) à une diminution de la production énergétique.

Vers un nouveau biomarqueur

L’enzyme MTP (Mitochondrial Trifunctional Protein) impliquée dans l’oxydation des acides gras et dont la production augmente dans les deux modèles utilisés dans ces travaux pourrait représenter un potentiel biomarqueur de la maladie permettant un diagnostic précoce de la maladie.

De plus, ces résultats ouvrent d’autres pistes de recherche que ce soit pour identifier des molécules capables d’aider la mitochondrie ou pour explorer d’autres fonctions cellulaires que ces chercheurs ont également trouvées altérées dans cette maladie.

Le détail de cette étude est publié dans la revue Scientific Reports (en anglais).

Source : SLA : des neurones malades tentent de s’adapter en vain

Posted in La recherche !.

Laisser un commentaire

Votre adresse de messagerie ne sera pas publiée. Les champs obligatoires sont indiqués avec *

La modération des commentaires est activée. Votre commentaire peut prendre un certain temps avant d'apparaître.

Ce site utilise Akismet pour réduire les indésirables. En savoir plus sur comment les données de vos commentaires sont utilisées.